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Des scientifiques découvrent la « colle » qui maintient la mémoire ensemble, une découverte fascinante en neurosciences

Une équipe de scientifiques a fait une découverte importante sur la manière dont le cerveau conserve les souvenirs à long terme. Ils ont identifié la molécule KIBRA, qui agit comme une « colle » pour ancrer PKMζ, une enzyme essentielle au renforcement des connexions synaptiques entre les neurones. Cette interaction garantit que les souvenirs ne sont pas perdus lorsque les protéines cérébrales se dégradent et se régénèrent, offrant une meilleure compréhension de la stabilité de la mémoire. Les résultats ont été publiés dans Science Advances .

Les scientifiques se sont posé une question qui se pose depuis longtemps dans le domaine des neurosciences : comment les souvenirs peuvent-ils perdurer pendant des années, voire des décennies, alors que les molécules de notre cerveau sont constamment remplacées ? Les neurones stockent l’information grâce aux synapses, mais les protéines et les molécules de ces synapses sont instables et se dégradent au bout de quelques jours seulement. Cela crée une énigme : si les éléments constitutifs de la mémoire ont une durée de vie si courte, qu’est-ce qui nous permet de conserver des souvenirs à long terme ?

L’idée selon laquelle certaines interactions moléculaires pourraient assurer la stabilité du stockage de la mémoire existe depuis 1984, lorsque Francis Crick a suggéré que des interactions continues entre protéines pourraient maintenir la force synaptique au fil du temps. Cette nouvelle étude a cherché à explorer davantage cette hypothèse, en se concentrant sur le rôle de PKMζ et sur la façon dont son interaction avec une autre molécule, KIBRA, pourrait contribuer à la stabilité de la mémoire à long terme.

« Je m’intéresse à la mémoire depuis que je suis petit. J’avais aussi le sentiment qu’il existait toujours des niveaux de compréhension plus profonds et plus simples pour tout processus mystérieux, et j’étais poussé par la curiosité de trouver le niveau le plus profond de la mémoire », a déclaré l’auteur de l’étude, Todd C. Sacktor , professeur distingué à la SUNY Downstate Health Sciences University.

Sacktor a expliqué qu'à l'université, il s'est intéressé à la manière dont la mémoire est stockée au niveau moléculaire, en se concentrant sur le renforcement persistant des synapses pendant l'apprentissage. Pendant sa résidence en neurologie à Columbia, il a travaillé dans le laboratoire de James Schwartz, ce qui l'a guidé vers la découverte de PKMζ, une enzyme qui renforce les connexions synaptiques.

« Le reste consistait simplement à essayer de comprendre ce que faisait PKMζ et comment il fonctionnait », a poursuivi Sacktor. « En fin de compte, pour que la mémoire dure des années, c'est-à-dire au-delà de la durée de vie des molécules individuelles, nous avons réalisé que PKMζ devait avoir un partenaire, ce qui est la découverte présentée dans cet article. »

André Fenton , professeur de neurosciences à l'Université de New York et l'un des principaux chercheurs de l'étude, a ajouté qu'il était attiré par cette recherche parce qu'il souhaite découvrir les processus fondamentaux qui sous-tendent notre expérience subjective.

« Bien que l’expérience exige une activité cérébrale complexe pour traiter l’information, je pense depuis longtemps que notre concept de mémoire est essentiel à ce traitement, non seulement pour stocker ce qui s’est déjà produit, mais aussi pour générer des attentes et des croyances qui influencent, voire dictent, l’expérience ultérieure », a déclaré Fenton. « Bien qu’il ait toujours été fascinant de comprendre comment la mémoire peut persister pendant des années alors que les composants protéiques qui la constituent ne durent que quelques jours ou semaines, des travaux qui remettent en question certaines de nos découvertes et de nos connaissances antérieures ont permis d’apporter une solution. »

Pour étudier le lien entre KIBRA et PKMζ, les chercheurs ont utilisé des souris de laboratoire mâles. Ils ont mené une série d’expériences impliquant des tranches d’hippocampe, une région du cerveau essentielle à la mémoire, et diverses techniques telles que des tests de ligature de proximité et la microscopie confocale pour visualiser les interactions moléculaires entre KIBRA et PKMζ.

Ils ont également utilisé des souris génétiquement modifiées dépourvues de PKMζ pour voir comment la conservation de la mémoire différait lorsque cette enzyme était absente. En outre, des tests comportementaux, tels que des tâches de mémoire spatiale, ont été utilisés pour évaluer l'impact de la perturbation de l'interaction KIBRA-PKMζ sur la rétention de la mémoire.

Une expérience clé consistait à appliquer un médicament appelé ζ-stat, qui bloque l'interaction entre KIBRA et PKMζ, pour voir si cela perturberait la stabilité de la potentialisation synaptique et de la mémoire à long terme. Une autre expérience a introduit un peptide appelé K-ZAP, qui imite le site de liaison de KIBRA et interfère avec sa capacité à ancrer PKMζ, testant davantage l'importance de cette interaction.

L’étude a démontré que KIBRA joue un rôle essentiel dans la stabilisation du PKMζ au niveau des synapses, créant ainsi une « étiquette synaptique persistante » qui contribue à maintenir la mémoire à long terme. Les chercheurs ont découvert que lorsque les synapses sont activées pendant l’apprentissage, KIBRA se lie à ces synapses et aide le PKMζ à rester attaché. Cette connexion garantit que les synapses restent solides, même lorsque d’autres composants moléculaires se dégradent et sont remplacés.

« Pour la première fois, nous avons une compréhension biologique fondamentale de la façon dont la mémoire peut durer des années, voire des décennies », a déclaré Sacktor à PsyPost.

Plus précisément, ils ont observé que lorsque le ζ-stat était utilisé pour bloquer l’interaction KIBRA-PKMζ, il inversait la potentialisation des synapses qui avaient été précédemment renforcées pendant l’apprentissage. Cet effet était sélectif, affectant uniquement les synapses activées impliquées dans la formation de la mémoire, tout en laissant intactes les synapses non activées. Cela indique que l’interaction KIBRA-PKMζ est cruciale pour maintenir la force des synapses liées à la mémoire.

Lors de tests comportementaux, la perturbation de l'interaction KIBRA-PKMζ chez la souris a également entraîné une perte de mémoire à long terme. Les souris ayant reçu des injections de ζ-stat après avoir appris une tâche de mémoire spatiale n'ont pas pu se rappeler l'emplacement d'une zone de choc lors des tests ultérieurs. Il est intéressant de noter que cet effet n'a pas été observé chez les souris génétiquement modifiées dépourvues de PKMζ, ce qui confirme que l'interaction de KIBRA avec PKMζ est essentielle au maintien de la mémoire.

Les chercheurs ont également découvert que cette interaction moléculaire n’est pas seulement importante pour la mémoire à court terme, mais peut également maintenir la mémoire pendant des semaines. Même lorsque PKMζ se dégrade au fil du temps, les complexes KIBRA-PKMζ restent présents dans les synapses, ce qui suggère que de nouvelles molécules PKMζ continuent d’être synthétisées et incorporées dans les mêmes emplacements synaptiques, permettant aux souvenirs de persister longtemps après l’apprentissage initial.

« L’interaction persistante KIBRA-PKMζ explique comment la mémoire peut durer toute une vie, quelque chose que les humains essaient de comprendre depuis très longtemps, au moins depuis que Platon a écrit à ce sujet », a déclaré Fenton.

« Mais il y a plus encore si l’on relie certains points. Un cerveau humain est constitué d’environ 100 milliards de neurones, chacun d’entre eux recevant des connexions d’entrée au niveau des synapses provenant d’environ 10 000 autres neurones. Lorsque nous vivons une expérience, nous utilisons les circuits neuronaux de notre cerveau pour traiter des informations définies par le flux d’activité électrochimique à travers des sous-réseaux de ces connexions entre des millions de neurones. La mémoire peut être le résultat d’une expérience qui modifie ces connexions, généralement un sous-ensemble très petit (1 %). Comment une expérience d’aujourd’hui peut-elle modifier de manière persistante les connexions de sorte que la mémoire de l’expérience perdure des années ? »

« Nos travaux ont permis de déterminer que la mémoire est le résultat d’un processus biochimique actif et continu dans lequel l’action kinase d’une protéine catalytique active de manière persistante, PKMζ, cible les connexions activées par l’expérience au sein des neurones qui constituent les connexions de traitement de l’information du circuit neuronal de médiation de l’expérience », a expliqué Fenton. « PKMζ est généré dans un neurone activé et comme KIBRA, une molécule de ciblage, s’accumule au niveau des connexions activées, il dirige l’action kinase de PKMζ vers ces emplacements spécifiques.

« L'interaction KIBRA-PKMζ persiste parce que le complexe KIBRA-PKMζ est plus stable que les composants protéiques individuels et, comme le paradoxe du navire de Thésée qui persiste malgré le remplacement de toutes les planches, le complexe KIBRA-PKMζ persiste même si les composants protéiques individuels sont continuellement remplacés. »

« Le point à retenir est que l’expérience active les circuits neuronaux qui traitent l’information et que ce traitement crée la mémoire, qui dépend d’un processus biophysique élégant et continuellement actif, qui stocke l’information et, en stockant cette information, modifie également le circuit neuronal et avec lui le traitement de l’information dans lequel l’expérience future se produira », a déclaré Fenton à PsyPost. « La mémoire concerne l’avenir. »

Bien que l’étude apporte des preuves solides que KIBRA est essentiel au maintien de la mémoire à long terme en stabilisant PKMζ au niveau des synapses, certaines limites demeurent. Les chercheurs reconnaissent que toutes les formes de mémoire ne peuvent pas dépendre de cette interaction moléculaire. Par exemple, l’étude a révélé que certains types de mémoire, comme la mémoire contextuelle de la peur, sont maintenus par des mécanismes indépendants de PKMζ. Comprendre comment ces différents systèmes fonctionnent nécessitera des recherches plus approfondies.

« Certains souvenirs ne sont pas stockés par PKMζ », a noté Sacktor. « KIBRA joue-t-il un rôle dans ces souvenirs en interagissant avec des molécules de renforcement des synapses différentes mais apparentées, ou existe-t-il des mécanismes complètement différents ? »

Une autre limite est que, bien que KIBRA permette d’expliquer comment les souvenirs peuvent perdurer pendant des années malgré le renouvellement moléculaire, l’étude n’explique pas complètement comment le processus de formation de la mémoire commence, en particulier comment KIBRA est initialement recruté dans les synapses impliquées dans la formation de la mémoire. Ce sera un domaine important pour les recherches futures.

Les chercheurs prévoient également d'explorer les applications potentielles de leurs découvertes pour le traitement des troubles liés à la mémoire. L'interaction KIBRA-PKMζ étant si essentielle à la stabilité de la mémoire, les médicaments qui ciblent ce processus pourraient potentiellement être utilisés pour améliorer la mémoire dans des maladies comme la maladie d'Alzheimer ou pour affaiblir les souvenirs nocifs dans des maladies comme le syndrome de stress post-traumatique.

« Nous souhaitons expliquer comment le processus de persistance de la mémoire est initié », a déclaré Fenton. « En d’autres termes, comment le KIBRA apparaît et s’accumule ; comment les connexions modifiées par la mémoire sont-elles organisées au sein d’un neurone et entre les neurones ; comment spécifiquement le changement des connexions induit par le KIBRA-PKMζ modifie-t-il le traitement de l’information ; et comment cette neurobiologie fondamentale peut-elle être utilisée pour améliorer les résultats dans des troubles comme la maladie d’Alzheimer et les maladies mentales ? »

« Toute découverte fondamentale en biologie aura des retombées bénéfiques en médecine, à savoir des maladies qui pourront être traitées dès maintenant », a déclaré Sacktor. « Souvent, ces maladies ne peuvent pas être prédites à l’avance. Je suis curieux de savoir quelles maladies psychiatriques ou neurologiques seront touchées par la découverte du rôle de KIBRA-PKMζ dans la mémoire. »

« Ce travail est extrêmement lent et minutieux, et parfois frustrant, mais il a toujours été joyeux ! », a ajouté Fenton.

L'étude, « KIBRA ancrant l'action de PKMζ maintient la persistance de la mémoire », a été rédigée par Panayiotis Tsokas, Changchi Hsieh, Rafael E. Flores-Obando, Matteo Bernabo, Andrew Tcherepanov, A. Iván Hernández, Christian Thomas, Peter J. Bergold, James E. Cottrell, Joachim Kremerskothen, Harel Z. Shouval, Karim Nader, André A. Fenton et Todd C. Sacktor.